Sono passati 5 anni dagli eventi che hanno sconvolto la vita delle casalinghe di Wisteria Lane nella scorsa stagione e dalla loro decisione di proteggere l’amica Katherine dall’accusa di aver ucciso il suo ex marito. Ora le esistenze delle protagoniste sono profondamente cambiate. Un primo assaggio delle novità che le attendevano lo avevamo avuto nei vecchi episodi ma è finalmente giunto il momento di saperne di più.  Segreti e situazioni tormentate rimangono all’ordine del giorno. 
 
La rossa Bree (Marcia Cross) sta per pubblicare il suo libro di cucina e questo manda su tutte le furie  Katherine (Dana Delaney) che nutre da sempre una forte invidia nei suoi confronti. Gabrielle (Eva Longoria Parker), ora goffa e trasandata, si trova ad avere dei dubbi sulle sue doti di madre mentre Susan (Teri Hatcher) cerca di nascondere la sua nuova relazione con Jackson (Gale Harold, Grey’s Anatomy, Law & Order). Problemi in vista invece per Lynette (Felicity Huffman) che scopre che i suoi figli hanno trasformato la pizzeria di famiglia in una bisca clandestina per i loro amici.  Tra le altre novita’ della quinta stagione il ritorno di Edie (Nicolette Sheridan) che porterà con sè il nuovo marito Dave (Neal McDonough, Boomtown, Medical Investigation). Ben accolto da tutto il vicinato, Dave nasconde in realtà un segreto che lo lega pericolosamente ad uno degli abitanti di Wisteria Lane.
 
Ma non finisce qui. Desperate Housewives, che si sta confermando anche in questa sua quinta stagione come una delle serie più seguite sul canale ABC, riserva ai suoi fan un ulteriore colpo di scena. Un evento catastrofico colpirà ancora una volta gli abitanti di Wisteria Lane, lasciando un segno indelebile nella loro vita…